細胞外マトリックスと細胞骨格間の不適応フィードバック機構が肥大型心筋症の病態生理学に寄与する

Communications Biology volume 6、記事番号: 4 (2023) この記事を引用

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肥大型心筋症は、収縮性タンパク質の変異が原因で硬くなり、収縮性の高い心筋を引き起こす遺伝性疾患です。 病気の進行における心臓の硬さの役割を理解するために、ここではヒドロゲル技術を利用して肥大型心筋症の in vitro モデルを作成します。 肥大型心筋症の心筋を模倣したヤング率（硬さ）を有するヒドロゲル上で野生型心筋細胞を培養することは、健康な心筋を模倣したヒドロゲル上にプレーティングされた筋細胞と比較して、代謝亢進状態のミトコンドリア状態を誘導するのに十分である。 重要なことに、これらのデータは、ヒト肥大型心筋症のマウスモデル (cTnI-G203S) から単離された筋細胞のデータを反映しています。 逆に、cTnI-G203S 筋細胞のミトコンドリア機能は、健康な心筋を模倣したハイドロゲル上にプレーティングすると完全に回復します。 私たちは、健康な状態ではミトコンドリアの機能を調節するが、サルコメア遺伝子の変異に起因する肥大型心筋症の病態生理の進行に関与する、細胞外マトリックスと細胞骨格ネットワークの間の機械感覚フィードバック機構を特定します。 重要なのは、潜在的な治療標的を表す可能性のあるこのスキーマ内の重要な「リンカー」部位を正確に特定することです。

肥大型心筋症 (HCM) は、一般人口の 1:500 が罹患する常染色体優性遺伝性心疾患です1。 これは、若者（5 ～ 15 歳）の心臓突然死の主な原因です2。 HCM は主にサルコメアタンパク質の遺伝子変異によって発生します 3,4。 HCM の臨床的特徴には、血行力学的仕事量の増加がない場合の左心室肥大、および駆出率が維持または増加した非拡張左心室が含まれます 1,4。 細胞レベルでは、HCM は心筋細胞のリモデリング、サルコメアタンパク質の組織の崩壊、間質性線維症、およびエネルギー代謝の変化によって特徴付けられます5。 我々は以前に、HCM の病態生理学における心臓 L 型カルシウム チャネル (LTCC) の役割を特定しました 6,7。

心臓の LTCC は、心臓の興奮と収縮の連動を維持するために重要な「カルシウム誘発性カルシウム放出」を引き起こします8。 心臓の LTCC は、カルシウム依存性メカニズムとカルシウム非依存性メカニズムの両方を介してミトコンドリア機能の調節にも重要な役割を果たしています 9,10。 具体的には、LTCC の活性化は、カルシウムの存在下または非存在下でミトコンドリア膜電位 (Ψm) の増加を引き起こします9。 これは、チャネルとミトコンドリアの間の構造的機能的関連によって促進されます。 心臓の LTCC は、α1C、α2δ、および β2 サブユニットで構成される膜貫通タンパク質です。 β2 サブユニットは、α-相互作用ドメイン (AID) を介して細孔形成α1C サブユニットに結合します11。 β2 サブユニットは、同じく F-アクチン 12 に固定されている、大きな筋鞘下タンパク質であるデスモヨーキンとしても知られる神経芽細胞分化関連タンパク質 AHNAK とも関連しています。 F-アクチンを含む細胞骨格タンパク質は、ミトコンドリア外側ドッキングタンパク質に結合することによってミトコンドリアと直接相互作用します13、14、15。 LTCC とミトコンドリアの間のこの構造的つながりは、生理的条件下でのミトコンドリア機能の調節に重要な役割を果たしており、拍動ごとに LTCC β2 サブユニットで起こる構造変化がミトコンドリア機能の下流の変化につながります9。

この細胞内ネットワークの障害は、ミトコンドリア機能の調節不全と病理学的状態の発症に関連しています6、7、16、17。 我々は以前、トロポニン I (cTnI) 遺伝子変異 Gly203Ser (cTnI-G203S) を引き起こすヒト HCM のマウスモデルが、細胞骨格構造の破壊、LTCC とミトコンドリア間の構造機能的コミュニケーションの障害、およびその結果として生じるミトコンドリアの代謝亢進状態を示すことを示しました 6,17 。 同様の所見は、β-ミオシン重鎖変異Arg403Gln7を引き起こすヒト疾患を有するマウスでも記録されている。 注目すべきことに、これらの反応は肥大状態の発症に先行していました。